Id2蛋白调控T细胞分化新机制

免疫系统识别外源病原体之后，会引发多步的转录调控过程，进而促进CD4细胞的分化。Th1细胞能够释放炎性细胞因子，并以此进货其他类型的免疫细胞，Tfh细胞则能够通过分泌细胞因子以及提高其表面特定蛋白的表达促进B细胞形成生发中心。进行类别转换（Class switching）以及产生高亲和力的抗体。CD4 T细胞的激活依赖细胞因子引起的胞内STAT蛋白的激活以及决定细胞分化方向的转录因子T-bet以及BCL-6的活化。激活之后的Th1细胞能够再次接受信号表达T-bet，进而促进细胞的迁移以及增强抗感染能力。相反地，Tfh细胞则需要上调BCL-6以及CXCR5的表达以促进其从淋巴结T区向B区转移。T细胞的上述两类分化过程彼此紧密交联，而且分别依赖T-bet、BCL-6以及BCL-6、Blimp1的活性。

E蛋白转录因子以及其天然的抑制蛋白“Id”对于淋巴细胞的分化具有广泛的调节作用。E蛋白的失活能够提高Treg细胞的分化程度，而Id2以及Id3的过表达则能够削弱Treg的分化能力。另外，缺乏Id2的CD4 T细胞难以成功向Th17细胞分化。过表达Ascl2转录因子能够通过与E蛋白的结合提高T细胞CXCR5的表达水平，但并不会引发BCL-6的表达，这使得E蛋白与BCL-6、CXCR5之间的关系显得十分复杂；另一方面，Id2以及Id3在Th1细胞或Tfh细胞中的表达水平有明显差异。

为了研究Id2以及Id3对于感染过程中T细胞向Th1或Tfh方向的分化具有怎样的调节作用，来自UCSD的Ananda W Goldrath课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Nature immunology》杂志上。

首先，作者比较了小鼠在感染LCMV之后体内Th1与Tfh细胞中两类蛋白（Id2、Id3）的表达差异。结果显示，Id2主要表达于Th1细胞，Tfh细胞几乎没有表达；而Id3则主要表达于Tfh细胞中，Th1也几乎没有表达。以上结果表明Id2、Id3可以作为区分Th1以及Tfh的标记。

之后，作者人为地敲低了小鼠CD4 T 细胞中的Id2，之后再次给予LCMV刺激，结果显示，Id2表达量的下调能够促进CD4 T细胞向Tfh方向分化。

进一步，作者证明了Id2对于CD4 T   细胞向Th1方向分化具有重要的调节作用。

之后，作者发现在Id2缺失的情况下，由于E蛋白与DNA结合能力的增强，使得许多调控细胞分化的基因表达情况发生了变化。特别是E蛋白能够调控CXCR5的表达，从而抑制Th1的分化。

最后，作者利用CHIP-Seq的手段证明BCL-6能够抑制Id2的表达。综上，作者证明了BCL-6能够调节Id-2的表达，进而调控E蛋白的活性。E蛋白能够通过促进CXCR5的表达而抑制CD4 T细胞向Th1方向分化。